Metabolisme og inflammation – Københavns Universitet

Retsmedicin > Forskning > Survive forskningsprojekter > Metabolisme og inflamm...

Metabolisme og inflammation

Det metaboliske syndrom består af et kompleks af faktorer, bl. a. forhøjet blodtryk og blodsukker, forøget taljemål samt forøget kolesteroltal. Personer, der lider af det metaboliske syndrom, har en øget risiko for både hjerte-karsygdom og diabetes. Psykisk sygdom er forbundet med øget sygelighed og dødelighed. Endvidere estimeres det, at op mod en tredjedel af skizofrene i Danmark lider af det metaboliske syndrom.

Formålet med dette ph.d.-projekt er at identificere bedre prognostiske markører til tidligere påvisning af hjerte-karsygdom blandt afdøde psykisk syge, specielt skizofrene. Projektet består af tre delprojekter, som alle omhandler fedtvævsforandringer. Hypoteserne er, at følgende udgør bedre prognostiske markører for metabolisk syndrom end de nuværende kriterier:

  • Kvantiteten og den specifikke distribution af fedtvæv (underhud på balde og mave, omkring tarmene samt fedtcelleinfiltrationen i muskel og lever)
  • Forekomsten af metabolisk aktivt og umodent fedtvæv
  • Kronisk betændelse i muskel-, lever- og fedtvæv

Med dette ph.d.-projekt vil vi kunne lave en direkte kobling mellem specifikke fedtvævsforandringer og den præcise grad af hjerte-karforandringer, der findes ved mikroskopiske undersøgelser og obduktion. En kobling og præcision, som det ikke er muligt at foretage hos levende med de nuværende billeddiagnostiske teknikker.

Herved kan projektet fremskaffe værdifuld viden om tidlige markører for hjerte-karsygdom, som kan danne grundlag for videre forskning samt på sigt implementeres i den kliniske hverdag med diagnostik og behandling. Herved kan sygeligheden og dødeligheden blandt psykisk syge såvel som psykisk raske nedbringes.

Projektet udføres ved Retsmedicinsk Institut i København.

Foreløbige resultater præsenteret ved ph.d.-forsvar i November 2018

Resumé

Denne ph.d.-afhandling er en del af det danske retsmedicinske SURVIVE-studie, hvis formål er at undersøge den øgede sygelighed og over-dødelighed blandt personer med svær psykisk sygdom (SPS). En stor del af denne over-dødelighed skyldes en øget forekomst af co-morbiditeter såsom fedme, det metaboliske syndrom (MetS) og hjerte-kar sygdom. Igennem de sidste årtier har fedtvæv vist sig ikke blot at være et passivt energidepot men også et aktivt endokrint organ, der er tæt forbundet med et individs metaboliske helbred. Indtil nu har forskningen primært fokuseret på visceralt og subkutant fedtvæv, og kun enkelte studier har undersøgt betydningen af det epikardielle fedtvævs morfologi i forhold til hjerte-kar sygdom og metabolisk helbred.

De sidste årtier har forskningen ligeledes belyst nye sygdomsmekanismer relateret til intracellulære redox reaktioner. Cellulært oxidativt stress kan forårsage oxidative skader på DNA, RNA, proteiner og lipider og ødelægge disses biologiske funktioner. Oxidativt stress kan både være en følge af sygdom men også forårsage sygdom i sig selv, og et øget niveau af oxidativt stress er således både blevet kædet sammen med fedme og SPS. Forskningen har tidligere fokuseret på det systemiske niveau af oxidativt stress, hvorimod kun få har undersøgt det lokale niveau i hjernen, og ingen har endnu undersøgt sammenhængen mellem de to.

Med afsæt i obduktions-baseret materiale belyser denne ph.d.-afhandling både oxidativt stress i hjernen, systemisk oxidativt stress og epikardielt fedtvæv og disses sammnehæng med forekomsten af fedme, MetS og hjerte-kar sygdom i personer med SPS undersøges nærmere. Afhandlingen består af tre studier.

I studie I udviklede vi en post mortem model til at estimere, hvorvidt en afdød led af MetS. Vi sammenlignede den information, der er tilstede i forbindelse med en retslægelig obduktion med register-information. Den estimerede forekomst af MetS i vores post mortem model adskilte sig ikke fra den estimerede forekomst baseret på registeroplysninger. Således viste vores post mortem model at være valid, og blev efterfølgende brugt i studie II og III samt i andre studier under SURVIVE.

I studie II blev koncentrationerne af markører for oxidativt stress, 8-oxoGuo (udtryk for oxidativ skade af RNA) og 8-oxodG (udtryk for oxidativ skade af DNA), målt i urin og cerebrospinalvæske (CSV). Vi påviste significant forhøjede systemiske niveauer af begge markører hos de afdøde med SPS sammenlignet med levende, psykisk raske personer. I hjernen fandt vi en relativ større foldændring i 8-oxodG i forhold til 8-oxoGuo, hvilket indikerer, at DNA er det primære mål for oxidative skader hos personer med SPS. Derudover fandt vi en signifikant sammenhæng mellem 8-oxodG niveauerne i urin og CSV. Overraskende nok fandt vi ingen sammenhæng mellem hverken 8-oxoGuo eller 8-oxodG og fedme-relaterede co-morbiditeter. Endelig demonstrerede studiet mulige forhøjede niveauer af oxidativt stress i den agonale fase.

I studie III brugte vi stereologiske metoder til at karakterisere adipocyt-morfologien i fire forskelligt typer fedtvæv. Vi sammenholdt den gennemsnitlige adipocyt profildiameter i hver fedtvævstype med forekomsten af MetS, hjerte-kar sygdom og ektopisk fedtvæv i lever og skeletmuskulatur. Adipocytter fra det epikardielle fedtvæv var generelt mindre end de øvrige og mindre tilbøjelige til at hypertrofiere i forhold til antallet af opfyldte MetS kriterier. Derudover viste epikardielt og glutealt fedtvæv at være omvendt proportionel med forekomsten af hjerte-kar sygdom i forhold til en stigning i den gennemsnitlige adipocytdiameter, hvilket kan indikere gavnlige effekter af epikardielle adipocytter. Omvendt fandt vi en signifikant, proportionel sammenhæng mellem den gennemsnitlige epikardielle adipocytdiameter og ophobningen af lipider i leveren; et resultat der ikke tidligere er påvist.

Resultaterne af denne ph.d.-afhandling understreger brugbarheden af obduktions-baseret materiale til at undersøge sygdomsmekanismer. Vi har etableret ny viden om oxidativt stress hos personer med SPS. Med fremkomsten af nye behandlingsmuligheder netop rettet mod intracellulære redox reaktioner, kan vores obduktionsbaserede resultater muligvis være hypotesedannende for udviklingen af sådanne behandlinger. Derudover har vi påvist mulige gavnlige effekter af epikardielle adipocytter, der ikke tidligere har været beskrevet. Da det epikardielle fedtvæv er i tæt anatomisk relation til koronarkarrene, kan en kortlægning af dette vævs endo- og parakrine egenskaber i forhold til MetS og hjerte-kar sygdom være med til at belyse de underliggende sygdomsmekanismer for disse tilstande.